Cristiana Capotondi nasce a Roma nel settembre del 1980. Esordisce a soli dodici anni nella serie televisiva Amico Mio.
La prima apparizione sul grande schermo è del 1995 nel film Vacanze di Natale ‘95.
Negli anni successivi partecipa a diverse serie televisive, tra cui Anni ’50 e Anni ’60 dei fratelli Vanzina e Compagni di scuola.
Nel 2004 fa parte del cast di Luisa di Sanfelice (2004) dei fratelli Taviani ed è la protagonista del film Volevo solo dormirle addosso (2004)
di Eugenio Cappuccio, presentato alla 61. Mostra Internazionale d’Arte Cinematografica di Venezia, nella sezione Mezzanotte. Successivamente recita nel film Christmas in love di Neri Parenti.
Nel 2005 si laurea alla Sapienza di Roma in scienze della comunicazione con una tesi sul cinema italiano e viene candidata ai Nastri d’Argento come migliore attrice non protagonista per Volevo solo dormirle addosso e Christmas in love.
Nel 2006 è nella sale con il film Notte prima degli esami, esordio alla regia dello sceneggiatore Fausto Brizzi. Il film è il più grande successo cinematografico di quell’anno e ottiene 11 candidature ai David di Donatello, inclusa quella per Cristiana come migliore attrice protagonista.
Per il film, Cristiana si aggiudica il Premio Diamanti al cinema e il prestigioso Premio Biraghi. Nello stesso anno interpreta Teresa nel film storico I Vicerè di Roberto Faenza.
Nel 2007 recita nel film Come tu mi vuoi e ottiene un’altra candidatura ai Nastri d’Argento come migliore attrice protagonista. Nel 2008 si aggiudica la prima edizione del premio L'Oréal Paris per il Cinema.
Nel 2009 lavora nuovamente con Fausto Brizzi nel film Ex.
Nel 2010 torna in televisione interpretando l'imperatrice Sissi in una miniserie campione di ascolti per cui Cristiana ritira, in Austria, il Premio Romy Schneider. Nello stesso anno al cinema Cristiana è la protagonista del film Dalla vita in poi di Gianfrancesco Lazzotti (premio speciale della giuria al festival di Montreal), che le fa vincere il premio come migliore interprete femminile al Festival di Taormina. Sempre nel 2010, gira il film La passione di Carlo Mazzacurati, presentato in concorso alla 67. Mostra Internazionale d’Arte Cinematografica di Venezia.
Nel 2011 lavora con Terry Gilliam nel suo filmette ambientato a Napoli, The Wholly Family. Il 2011 è anche l’anno dell’esordio alla regia di Ivan Cotroneo, La kryptonite nella borsa, e della commedia campione d’incassi La peggior settimana della mia vita, opera prima di Alessandro Genovesi. Dopo l’esperienza di giurata per la sezione Controcampo italiano alla 68. Mostra Internazionale d’Arte Cinematografica di Venezia, gira la miniserie sull'olocausto Olimpiade nascosta.
Nel 2012 torna a lavorare con Fabio De Luigi ne Il peggior Natale della mia vita e in una commedia tutta al femminile accanto a Sabrina Impacciatore e Claudia Gerini dal titolo Amiche da morire, opera prima di Giorgia Farina. Il film diventa un piccolo cult e le tre attrici vincono il premio Super ciak d’oro. Nello stesso anno, Cristiana è Flora nell’opera prima di Pierfrancesco Diliberto, La mafia uccide solo d’estate. Il film è la sorpresa dell’anno e fa incetta di premi: oltre al David di Donatello e al Nastro d’Argento come miglior opera prima, si aggiudica anche l’EFA, l’Oscar europeo alla miglior commedia.
Nel 2013 gira il film Amori elementari di Sergio Basso e Soap Opera, commedia delicata e surreale del regista Alessandro Genovesi presentata in apertura al Festival del cinema di Roma.
Nel marzo del 2014 esordisce alla regia con il cortometraggio Sulla poltrona del Papa. Il Sindacato Nazionale dei giornalisti cinematografici la inserisce nella cinquina dei cortometraggi a sfondo sociale. Nel dicembre dello stesso anno torna a lavorare con Gianfrancesco Lazzotti nel film La notte è piccola per noi.
Nel 2015 torna sul piccolo schermo con il film La casa nel cuore, storia a sfondo sociale tratta dal libro Condominio Occidentale, facendo registrare ottimi ascolti. Nel marzo del 2015 partecipa al film, opera seconda di Kim Rossi Stuart, dal titolo Tommaso e torna alla regia dirigendo l’episodio Solferino28 del film documentario Milano2015.
IL 2015 è anche l’anno in cui Cristiana esordisce alla conduzione radiofonica su RadioDue in un programma dedicato al calcio, Radio 2 a 0 accanto a Giorgio Lauro.
A settembre torna sul set diretta da Riccardo Milani in una serie tv scritta da Cristina Comencini per Rai Uno, Di padre in figlia, accanto ad Alessio Boni. In un cast tutto al femminile interpreta un’operaia incinta alle prese con un consiglio di fabbrica che cambierà il destino dell’azienda nel film 7 minuti di Michele Placido.
Nella primavera 2016 torna in radio sostituendo alla conduzione del programma Non è un paese per giovaniGiovanni Veronesi, impegnato nelle riprese di un film a Cuba. Per la regia di Luciano Manuzzi interpreta Lucia Annibali in Io ci sono, un film evento per Rai Uno tratto dall’omonimo libro autobiografico dell’avvocatessa pesarese. Nell’estate del 2016 torna alla commedia, prendendo parte all’opera prima di Cosimo Messeri Metti una notte.
È nel settembre del 2016 che Artistinsieme, la società che ha fondato assieme a Cristiana Mainardi, produce assieme ad Anteo Spazio cinema la manifestazione culturale Fuoricinema a Milano.